Układ glimfatyczny – płyn śródmiąższowy i bariera mózgowa

W 1885 roku, laureat nagrody Nobla, Paul Ehrlich, dostrzegł w ludzkim organizmie barierę pomiędzy płynem śródmiąższowym (inaczej międzykomórkowym) mózgu, a krążeniem systemowym. Po podaniu dootrzewnowym barwnika zaobserwował plamy we wszystkich narządach trzewnych, poza mózgiem. W 1900 roku Max Lewandowsky postawił hipotezę pisząc o fizycznej barierze na poziomie naczyń krwionośnych, która tworzy barierę krew-mózg (blood-brain barrier, BBB). Aktualnie medycyna naukowa określa ten system pod nazwą bariera mózgowa (brain barrier, BB) w skład której wchodzą 3 elementy:

• bariera krew-mózg (BBB)
• bariera krew-płyn mózgowo-rdzeniowy (BCSFB)
• bariera zewnętrzna mózgu (OBB)

Bariera płynowa mózgu w układzie glimfatycznym

Narządy okołokomorowe w mózgu są zlokalizowane w pobliżu trzeciej i czwartej komory oraz są szczelnie zabezpieczone poprzez komórki nabłonkowe (tzw. tanycyty), które reprezentują barierę pomiędzy krwią, a płynem mózgowo-rdzeniowym (BCSFB).

Bariera krew-mózg i płyn śródmiąższowy

Podstawą strukturą odpowiedzialną za barierę krew-mózg (BBB) jest ciasny nabłonek naczyń włosowatych mózgu (Weiss et al. 2009). Zazwyczaj naczynia te, inaczej zwane kapilarami, zbudowane są z „nieszczelnego”, przeciekającego nabłonka. Kanał wodny aquaporin-1 (AQP-1) obfito wyściełający naczynia włosowate, jest aktywnie hamowany w kapilarach mózgu. Gdyby AQP-1 był aktywny, wtedy w ściankach nabłonka powstają okienka pozwalające na przepływ płynu. W rezultacie wyhamowania kanału wodnego AQP-1, dynamika wodna w przestrzeni wewnątrznaczyniowej (kapilarów) i przestrzeni płynu śródmiąższowego otaczającego naczynia włosowate mózgu jest skutecznie blokowana, izolowana od reszty ustroju. Dla uproszczenia napiszę to prostszymi słowy. Nabłonek może aktywnie blokować kanały wodne AQP-1 przez co naczynia stają się szczelne i nie przeciekają – tak się dzieje w przestrzeniach płynowych naszych mózgów. Kiedy jednak AQP-1 jest aktywowane, to kanały wodne na błonie nabłonkowej znów się otwierają. Badacze uważają, że AQP-1 wspomaga tworzenie płynu mózgowo-rdzeniowego.

Bariera krew-płyn mózgowo-rdzeniowy i układ glimfatyczny

Podstawową strukturą odpowiedzialną za barierę krew-płyn mózgowo-rdzeniowy jest splot naczyniówkowy nabłonka (Lippoldt et al. 2000). Tak jak inne kapilary, kapilary splotów naczyniówkowych również zbudowane są z okienek w swoich ściankach, przez co możliwa jest dyfuzja płynu. Jednak na wierzchołkowych końcach splotów naczyniówkowych nabłonek jest ciasno uszczelniony zapobiegając swobodnej dyfuzji do płynu mózgowo-rdzeniowego poprzez sploty. Istnieje dodatkowo bariera krew-płyn mózgowo-rdzeniowy na poziomie opony miękkiej, ale tylko w okresie embrionalnym. Podobnie do BBB, BCSFB ma zapobiegać pasażowi (tak się mówi?) większości składników zawartych we krwi, do mózgu. Jednocześnie selektywnie zezwalając na pasaż wybranych elementów np. składników odżywczych dla tkanki mózgowej oraz w drugą stronę, oczyszczając mózg z metabolitów z powrotem do krwi. Pomimo podobieństwa funkcjonowania BBB i BCSFB, każda z barier odpowiada za transport innych substancji m.in. dla fizjologii układu glimfatycznego. Bariera krew-płyn mózgowo-rdzeniowy uważana jest za główne wejścia płynowe do tkanki mózgowej. Dodatkowo BCSFB odpowiada za transport leukocytów z krwi do centralnego układu nerwowego, a sploty naczyniówkowe produkujące płyn mózgowo-rdzeniowy wydzielają również cytokiny, które następnie pobierają makrofagi pośród innych komórek, wprost do mózgu.

Bariera zewnętrzna mózgu

Podstawową strukturą odpowiedzialną za barierę zewnętrzną mózgu (OBB) są komórki bariery pajęczynówkowej (Brøchner et al. 2015). Opona pajęcza w swojej budowie posiada rząd komórek nabłonkowych połączonych ciasnymi połączeniami (masło maślane, ale nie wymyśliłem lepszego słownictwa, wybacz), które skutecznie zapobiegają dyfuzji płynu śródmiąższowego z rejonu opony jak i przestrzeni podoponowej – oba rejony zasilane są w kapilary posiadające okienka nabłonkowe pozwalające na przeciekanie naczyń – znów podobna charakterystyka do poprzednich dwóch barier. Dla kontrastu, duże tętnice i żyły przestrzeni podpojęczynówkowej są dobrze uszczelnione. Dodatkowo naukowcy po bliższemu przyjrzeniu się AQP-4 uznali, że jego obfite zagęszczenie w błonie bariery mózgowej aktywnie odpowiada jego zaangażowaniu w dynamikę wodną wewnątrz bariery mózgowej – podobnie jak było w przypadku AQP-1.

Bariera płynowa mózgu w nauce

W przeciągu zaledwie kilku krótkich lat teoria na temat fizjologii transportu wodnego zmieniła się z niespecyficznej przepuszczalności wzdłuż błony plazmatycznej (półprzepuszczalna błona biologiczna oddzielająca wnętrze komórki od jej zewnętrza), w kierunku wydajnego systemu ruchu wodnego poprzez wyspecjalizowane kanały wodne. Zmiana w fizjologii rozpoczęła się w latach 1980-tych wraz z pracami Benga i Agre na temat białkowej membrany, teraz rozpoznanej jako AQP-1. Aktualny stan wiedzy naukowej opisuje istnienie tych białek w niemalże każdym organizmie. Dla świrów neurobiologii dopiszę, że do roku 2018 zidentyfikowano 7 takich białek w ośrodkowych układach nerwowych ssaków, jednak tylko 3 z nich zostały zaobserwowane in vivo. Uważa się, że białka z grupy AQP zaangażowane są w produkcję płynu mózgowo-rdzeniowego oraz fizjologiczne torowanie transportu i dyfuzji płynów w obszarze układu nerwowego.

Płyn mózgowo-rdzeniowy i śródmiąższowy

Od wielu lat badacze interesują się poznaniem źródła produkcji płynu mózgowo-rdzeniowego (CSF). Raport Weed 1914, wciąż aktualny, rzucił jasne światło na pochodzenie CSF bezpośrednio z płynu śródmiąższowego mózgu, dodatkowo poza splotami naczyniówkowymi. Wierzy się, że przepływ płynu śródmiąższowego jest obecny w przestrzeni okołonaczyniowej. Pomimo potwierdzeń naukowych istnienia wypełnionych płynem kanałów otaczających tętnice, żyły i kapilary w miąższu mózgowym w latach 1851-1859 (Virchow 1851, Robin 1859) i nazwanych jako przestrzeń Virchow-Robin (VRS), wydaje się, że w obecnej fizjologii odkrycia te pozostają na obrzeżach fizjologii płynu mózgowo-rdzeniowego. Poniżej zamieszczę 3 główne punkty tej teorii:

1. Przepływ śródmiąższowy w głównej mierze bazuje na procesach dyfuzji w istocie szarej
2. Istota biała jest głównym miejscem przepływu w VRS
3. Przepływ śródmiąższowy jest następnym źródłem płynu mózgowo-rdzeniowego (Abbott 2004)

Układ glimfatyczny mózgu

W ostatnich latach przepływ śródmiąższowy przeszedł dramatyczne odrodzenie w znaczeniu klinicznym z uwagi na odkrycie układu glimfatycznego i jego procesów oczyszczania β-amyloidu (Tarasoff-Conway et al. 2015). Jako, że mózg nie posiada konwencjonalnego systemu limfatycznego, koncepcja mówiąca o tym, że to płyn śródmiąższowy poprzez VRS odkrywa rolę  podobną do układu limfatycznego wyszła znów naprzód w naukowych kuluarach. Termin „glimfatyczny” i podążający za nim „glej limfatyczny” został przyjęty (Iliff et al. 2012) właśnie dzięki odkryciu oczyszczania β-amyloidu, które odbywa się za pośrednictwem przepływu płynu śródmiąższowego w VRS.

Krążenie płynu śródmiąższowego wewnątrz bariery mózgowej

Z hydrodynamicznego punktu widzenia, zwarty, ciasny śródbłonek kapilarów mózgu odpowiedzialnych za barierę krew-mózg (BBB) stwarza poważny strukturalny problem w utrzymaniu odpowiedniej dynamiki przepływu śródmiąższowego. W krążeniu systemowym, gdzie obfite nieszczelne kapilary występują, generowane przez siły skurczowe serca ciśnienie hydrostatyczne, efektywnie wytłacza wodę na zewnątrz kapilarów bez zbyt dużego oporu w przestrzeni płynu śródmiąższowego i jednocześnie pomaga stworzyć ruch płynu międzykomórkowego niezbędnego dla krążenia międzykomórkowego – „międzykomórkowy” i „śródmiąższowy” to synonimy. Ciśnienie hydrostatyczne stworzone przez siły skurczowe serca jest również wystarczające, aby zwrócić nadmiar płynu śródmiąższowego do krążenia systemowego poprzez kapilary limfatyczne (Margaris, Black 2012). Ze względu na ciasne łączenia w budowie śródbłonka naczyń włosowatych mózgu, układ krążenia śródmiąższowego mózgu nie może czerpać korzyści z sił hydrodynamicznych (pochodzących od skurczy serca), co może spowodować zastój płynu międzykomórkowego – bez odpowiedniej hydrodynamicznej alternatywy. Brak przepuszczalnych naczyń włosowatych powoduje brak przepływu płynu do okołonaczyniowej przestrzeni śródmiąższowej (Nakada et al. 2017). Zatem, aby zachować odpowiednią dynamikę krążenia płynu śródmiąższowego wewnątrz bariery mózgowej, mózg musi posiadać alternatywny system funkcjonalny. Gromadzące się doniesienia naukowców wskazują na system białek AQP (zwłaszcza AQP-4) jako zastępczy dla torowania przepływu płynu międzykomórkowego do okołonaczyniowej przestrzeni śródmiąższowej w mózgu.

Układ glimfatyczny i płyn śródmiąższowy

β-amyloidu jest peptydem fizjologicznie wydzielanym w czasie fazy czuwania do płynu śródmiąższowego poprzez komórki nerwowe – jest w pewnym stopniu substratem aktywności nerwowej w ciągu aktywności. Układ glimfatyczny i płyn międzykomórkowy stanowią kluczowy element oczyszczania nadmiaru betaamyloidu w trakcie snu, poprzez okołonaczyniową sieć szeroko rozmieszczoną w mózgu, gdzie peptyd odprowadzany jest do płynu mózgowo-rdzeniowego. Dalej płyn mózgowo-rdzeniowy odprowadzany jest bardziej obwodowo, choć wciąż w centrum układu nerwowego, do zatok żylnych mózgu lub poprzez barierę krew-płyn mózgowo-rdzeniowy do splotów naczyniówkowych. Naukowo istnieją silne powiązania pomiędzy spadkiem jakości snu (więcej wybudzeń, krótszy sen), a wzrostem stężenia betaamyloidu w tkance mózgowej, a zarazem niskim poziomie betoamyloidu w płynie mózgowo-rdzeniowym. Aktualny stan wiedzy wykazuje korelacje pomiędzy deprywacją snu, wzrostem peptydu betaamyloid w mózgu, a osobami cierpiącymi na chorobę Alzheimer’a.

Przepływ płynu śródmiąższowego w mózgu

W publikacji z tego roku tj. 2024, wykazano nowy element systemu samooczyszczania się mózgu z odpadów metabolicznych. Jiang Xie et al. 2014, zaobserwowali zsynchronizowane pojedyncze potencjały czynnościowe generowane przez neurony mózgu wytwarzające fale jonowe w płynie śródmiąższowym mózgu. Zmniejszenie tych potencjałów zmniejszało również przepływ płynu w głąb tkanki mózgowej.

Osteopatia, a płyn śródmiąższowy i mózgowo-rdzeniowy

Na koniec chciałbym przedstawić jedno z przełożeń na praktykę teorii na temat układu glimfatycznego, bariery mózgowej oraz płynu śródmiąższowego i mózgowo-rdzeniowego. Rodzaj pracy manualnej zwany terapią czaszkowo-krzyżową, która wywodzi się z Osteopatii i tam nazwana przez jej twórcę Osteopatią Czaszkową, bazuje na fizjologii płynów ustrojowych wewnątrz ludzkiego organizmu. Początkowo Sutherland (Ojciec Osteopatii Czaszkowej) poruszał kwestie związane z płynem mózgowo-rdzeniowym, a następnie jego uczniowie i kolejni oddani osteopaci, rozszerzyli koncept o wszystkie płyny krążące w ludzkim ciele. Nie wchodząc w szczegóły, bo przyjdzie na to odpowiednia pora, odpowiedni artykuł na blogu – lekarz/terapeuta manualnie wyczuwa jakość fluktuacji płynowych w ciele pacjenta, aby następnie zastosować odpowiednie techniki w celu przywrócenia prawidłowej równowagi płynowej. Brzmi prosto, prawda? Nie jest to wpis szkoleniowy z technik osteopatycznych, dlatego nie zagłębiajmy się w ich techniczne aspekty.

Płyn mózgowo-rdzeniowy pełni główną rolę w procesach glimfatycznych tj. oczyszczaniu mózgu z toksyn i metabolitów. System ten nie byłby jednak tak skuteczny, gdyby nie płyn śródmiąższowy, który wypełnia miąższ mózgowy, a w całym ciele znajduje się tam, gdzie na to wskazuje jego druga nazwa, synonim – płyn międzykomórkowy. W Osteopatii Czaszkowej dużą uwagę w praktyce kieruje się na worek oponowy centralnego układu nerwowego, zatoki żylne mózgu oraz płyn mózgowo-rdzeniowy (tak naprawdę wszystkie płyny, pamiętaj, że krew jest tkanką, a nie płynem). W zdrowym ciele płyny NIE znajdują się w zastoju, ich drenaż NIE jest utrudniony i swobodnie krążą po ludzkim organizmie „nawadniając” nasze tkanki i komórki.

Niedawno opublikowałem artykuł, w którym opisałem najnowszą pracę naukową, gdzie rzetelnie, wiarygodnie z zachowaniem wysokiej jakości metodologicznej udowodniono istnienie szybkiego rytmu czaszkowe (CRI) wraz z jego potencjalnym znaczeniem klinicznym – „Szybki rytm czaszkowy potwierdzony naukowo”. Poza tym, potwierdzeń faktów naukowych na temat efektywności osteopatii przybywa z roku na rok. Jeżeli nie spotkałaś/-łeś się wcześniej z tym podejściem medycznym, to zakładam, że możesz być lekko w szoku… Pamiętam swoje podejście jeszcze kilka lat temu. Badania naukowe potwierdzają pozytywne działanie osteopatii w polu czaszkowym (nowoczesny termin używano zamiast „osteopatii czaszkowej”) w zaburzeniach kardiologicznym u zdrowym i chorych osób, zaburzeniach snu, trawiennych, w pediatrii i neonatologii, a nawet na skrajnych wcześniakach. Szerokie zastosowanie terapii czaszkowo-krzyżowej można wytłumaczyć właśnie poprzez układ glimfatyczny i płyn śródmiąższowy z mózgowo-rdzeniowym, które pełnią rolę oczyszczającą wraz z odżywczą dla naszych układów nerwowych.

Źródła:

• Nakada T, Kwee IL. Fluid Dynamics Inside the Brain Barrier: Current Concept of Interstitial Flow, Glymphatic Flow, and Cerebrospinal Fluid Circulation in the Brain. Neuroscientist. 2019 Apr;25(2):155-166. doi: 10.1177/1073858418775027. Epub 2018 May 25. PMID: 29799313; PMCID: PMC6416706.
• Boespflug EL, Iliff JJ. The Emerging Relationship Between Interstitial Fluid-Cerebrospinal Fluid Exchange, Amyloid-β, and Sleep. Biol Psychiatry. 2018 Feb 15;83(4):328-336. doi: 10.1016/j.biopsych.2017.11.031. Epub 2017 Dec 7. PMID: 29279202; PMCID: PMC5767516.
• Jiang-Xie LF, Drieu A, Bhasiin K, Quintero D, Smirnov I, Kipnis J. Neuronal dynamics direct cerebrospinal fluid perfusion and brain clearance. Nature. 2024 Mar;627(8002):157-164. doi: 10.1038/s41586-024-07108-6. Epub 2024 Feb 28. PMID: 38418877.
• Laterra J, Keep R, Betz LA, et al. (1999). „Blood–cerebrospinal fluid barrier”. Basic Neurochemistry: Molecular, Cellular and Medical Aspects (6th ed.). Philadelphia: Lippincott-Raven.