Czy kości są unerwione? – przegląd literatury

Pytaniem czy kości są unerwione zajmowali się już badacza w roku 1960. Używali oni próbek histologicznych oraz mikroskopów elektronowych. Cel był prosty – zrozumieć dlaczego kości bolą m.in. po operacjach usunięcia guzów kości lub po złamaniach. Najnowsze badania wykazały obfite zagęszczenie aksonów czuciowych, sympatycznych i parasympatycznych obwodowego układu nerwowego, które sięgają wnętrza kości. Każdy z tych rodzajów nerwów spełnia odmienną funkcję w środowisku kostnym.

UNERWIENIE KOŚCI

Somatyczny układ nerwowy (SNS) to ogólnie mówiąc nerwy wychodzące ze zwojów rogów tylnych rdzenia kręgowego podczas rozwoju embriologicznego, które sięgają całego naszego ciała. Układ ten odpowiada zarówno za propriocepcję jak i nocycepcję. W kościach zarówno cienkie zmielinizowane jak i niezmielinizowane nerwy czuciowe posiadają receptory kinazy terozynowej typu I (TrkA), które są bardzo podobne do receptorów hormonu wzrostu nerwów (NGF). Prawdopodobnie jest tak ze względu na ekspresję NGF (hormon ten tworzą osteoblasty) w trakcie pierwszej i drugiej fazy śródchrzęstnego kostnienia.

Pierwsza faza kostnienia (primary) to proces inicjowany jeszcze w życiu płodowym, gdzie pojawiają się pierwsze centra kostnienia. Druga faza (secondary) toczy się już głównie po narodzinach, gdzie tworzą się kolejne centra. Niemniej jednak, najwięcej tkanki nerwowej znaleźć można w strefach okostnej i przestrzeniach szpikowych, podczas gdy wewnątrz kości znajdują się jedynie pojedyncze nerwy. Gdyby jednak spojrzeć na miejsce największego zagęszczenia tkanki nerwowej na małej powierzchni, to byłyby to miejsca tzw. aktywnego remodelingu powierzchni kości (active bone remodelling surfaces), czyli miejsc, w którym uszkodzenie kości przez osteoklasty (komórki niszczące kość) jest największe wraz z adaptacyjną dużą aktywnością osteoblastów (komórek tworzących kość) wewnątrz zagłębień powstałych po rozpuszczeniu „starej tkanki kostnej”.

Badania na myszach wykazały, że w momencie uszkodzenia kości (guzy, złamania) dochodzi do dużej ekspresjii NGF, co wpływa na uwrażliwienie nocyceptywne. Podaż przeciwciał anty-NGF zmniejszał rozwój nowotworów oraz zmniejszał odczucia bólowe. W innych badaniach aplikowanie z zewnątrz dodatkowej porcji NGF przyspieszało gojenie się szczurów po złamaniach żebra. W 2017 roku FDA zatwierdziła lek typu przeciwciał anty-NGF zwany Tanezumab jako nieopioidowy lek przeciwbólowy. W 2010 roku badania nad tym lekiem zostały wstrzymane z uwagi na znaczną ilość skutków ubocznych związanych z kośćmi.

Dowiedziono również, że stymulacja czuciowa nerwów w kościach przyczynia się do uwolnienia neuropeptydów – CGRP, SP, PACAP. Neuropeptydy to molekuły białkowe wykorzystywane przez neurony do kumunikacji między sobą oraz m.in. do procesów metabolicznych. I tak okazało się, że:

• CGRP pobudza formowanie się osteoblastów jednocześnie hamując podział (rozmnażanie się) osteoklastów wraz z ich funkcją – potwierdzają to również badania na myszach, które pozbawione αCGRP wykazują mniejszą masę kości
• SP przyczynia się do poprawy resorpcji kości

Autonomiczny układ nerwowy i wpływ na kości

Obwodowy układ nerwowy zawiera w sobie autonomiczny układ nerwowy, który jak wiemy dzieli się na część współczulną (sympatyczną) i przywspółczulną (parasympatyczną). Co ciekawe autorzy szerokiego systematic review z 2020 podają, że 2 części autonomicznego układu nerwowego stanowią swoje przeciwieństwa, co jest faktem jedynie fragmentarycznie. Te pozornie przeciwstawne systemy nie walczą, a współpracują ze sobą utrzymując homeostazę dosłownie jak i w przenośni. Utrzymanie równowagi układu autonomicznego przekłada się również na równowagę autonomiczną w całym organizmie tj. funkcjonowanie narządów wewnętrznych, gruczołów, krążenia, oddychania, hormonów itd. Niektórzy autorzy twierdzą, że o ile układ współczulny będzie pobudzał się sam w sobie, to rolą układu przywspółczulnego jest hamowanie swojego antagonisty, czyli można powiedzieć, że system parasympatyczny jest inhibitorem systemu sympatycznego.

Różnice pomiędzy nimi dwoma można znaleźć dalej w strefie neuroprzekaźników, za pomocą których układ autonomiczny się komunikuje. I tak, nerwy współczulne uwalniają norepinefrynę (noradrenalinę), która aktywuje α- i β-adrenergiczne receptory, podczas gdy nerwy przywspółczulne uwalniają acetylocholinę aktywujące jej receptory – mAChR i nAChR. Można znaleźć oba podtypy nerwów układu autonomicznego w kościach, zwykle w pobliżu dużych naczyń krwionośnych i szpiku kostnego wewnątrz kości długich np. kość ramienna. Rolą unerwienia autonomicznego wewnątrz kości jest dbanie o tzw. remodelling kostny.  Pobudzenie współczulne będzie stymulowało resorpcję kości, co negatywnie przełoży się na jej skład. Pobudzenie przywspółczulne z drugiej strony będzie hamowało resorpcję kości w wyniku czego dojdzie do wzrostu masy kości.

Webinary dla fizjoterapeutów dziecięcych i osteopatów

Rytm dobowy – unerwienie kości

Według starożytnej medycyny chińskiej narządy wewnętrzne (które zarządzone są przez układ autonomiczny) funkcjonują wedle rytmu dobowego. Dzięki tej wiedzy powstał tzw. biologiczny zegar narządów wewnętrzny, ponieważ zwykle co 3 godziny zmienia się dominująca aktywność danego organu wraz z jego funkcją. Naukowcy również uważają, że autonomiczne unerwienie kości poddane jest rytmowi dobowe, ponieważ aktywność współczulna dominuje w ciągu dnia, dlatego szczyt resorpcji kości ma miejsce w ciągu dnia. Po drugiej stronie znajduje się układ parasympatyczny wraz ze swoją nocną dominacją i szczytem formowania się kości o tej porze.

Osteoblasty jak i osteoklasty wykazują szeroką gamę receptorów, które mogą zostać aktywowane zarówno przez noradrenalinę jak i acetylocholinę. Domniema się, że tak bliskie uwolnienie neuroprzekaźników z układu nerwowego w pobliżu komórek kostnych może zapoczątkowywać reakcję biologiczną tj. formowania się kości. Temat ten wciąż jest badany, ponieważ w ostatnim czasie powstały artykuły wykazujące na podstawie eksperymentów niską interakcję włókien nerwowych autonomicznych z komórkami szkieletowymi (kostnymi). Jednak eksperymenty na zwierzętach stają w obronie tezy, ponieważ myszy pozbawione receptorów adrenergicznych w tkance kostnej miały większą masę kości po okresie dojrzałości kostnej, co wytłumaczono zwiększoną formacją kości przy spadku resorpcji kości. Powtórzone eksperymenty na ludziach w lekko zmodyfikowanej formie, zaskakująco nie potwierdziły wyników uzyskanych na myszach. Otóż, podaż leków blokujących agonistów jak i antagonistów receptorów adrenergicznych w obu przypadkach doprowadziły do spadku masy kości ze względu na zwiększoną resorpcję kości. Inne badania w podobnej procedurze eksperymentalnej ukazały brak wpływu na przebudowę kości. Jak się okazuje β blokery w kilku badaniach zmniejszyły ryzyko złamań u pacjentów dorosłych oraz wpłynęły pozytywnie na przebudowę i gęstość kości. Autorzy szerokiego systematic review podkreślają, że mimo wielu wniosków na temat specyficznego wpływu układu autonomicznego na tkankę kostną, nadal potrzebne są dalsze badania w tym temacie, w celu wyciągnięcia szerszych teorii.

Tak jak aksony nerwów czuciowych, nerwy sympatyczne mogą również wydzielać neuropeptydy głównie z powodu stresu. Jednym z nich jest neuropeptyd Y (NPY), którego zadaniem jest utrzymanie homeostazy wewnątrz tkanki kostnej, ponieważ już w 2002 roku odkryto, że aktywuje on osteoblasty, lecz bez ingerencji w aktywność osteoklastów. Autorzy prowadząc badania na myszach wyciągnęli wniosków mówiące o tym, że NPY zapobiega utracie masy kostnej. Potwierdzono to również za pomocą in vitro.

Rozwój unerwienia podczas kostnienia

Na ten moment uznaje się, że unerwienie kości rozwija się mniej więcej w tym samym czasie co śródchrzęstne kostnienie w trakcie życia płodowego (embriologia). Po narodzinach procesy te nadal zachodzą towarzysząc sobie wzajemnie. Nadal jednak wiadomo na ten temat niewiele. Co ciekawe, unerwienie wydaje się zanikać wraz ze starzeniem się, ponieważ badania mikroskopowe wykazały znaczny spadek zarówno autonomicznych nerwów jak i czuciowych wewnątrz okostnej u myszy.

Neuroktomia nerwu kulszowego u szczurów wstrzymywała wzrost masy kostnej oraz jej zagęszczania, lecz autorzy nie mieli pewności czy był to efektów pogorszenia unerwienia czy może nie używania porażonej kończyny.

Formowanie kości i ich unerwienia

Wczesne doniesienia naukowców wykazały, że denerwacja kości nie wpływa na formowanie kostne pod wpływem obciążenia mechanicznego – zbadano na kości piszczelowej królików. Jednakże najnowsze doniesienia pokazały jasno o roli nerwów obwodowych w mechanosensoryce i adaptacji kości pod wpływem bodźca mechanicznego. Eksperymenty wykonywano na szczurach, podczas których blokowano drogi nerwowe subtancjami chemicznymi, co po kompresji kości łokciowej zmniejszało adaptację kostną o 81% w stosunku do grupy kontrolnej. W dalszych eksperymentach tych samych naukowców odkryto, że mechaniczne obciążenie jednej kończyny zwiększało formowanie się kości również w kończynie kontrlateralnej i innych częściach szkieletu za sprawą przeniesienia informacji nerwowej nerwami czuciowymi – w innych badaniach wyniki były sprzeczne, a więc nie wykazano wpływ na kontrlateralną kończynę.

Wykazano, że pod wpływem obciążenia kości u myszy dochodzi do zwiększenia się formowania kostnego m.in. poprzez powiększenie korowych obszarów kości, czyli zewnętrznej warstwy trzonu kości oraz jej wewnętrznej części tkanki kostnej gąbczastej na obu końcach tkanki kostnej.

Wielu autorów próbowało wyjaśnić wpływ układu nerwowego na mechaniczne obciążenie kości, lecz wyniki są sprzeczne i niejasne.

Funkcja nerwów czuciowych w kościach

Gwałtowne spadki masy kostnej po urazach rdzenia kręgosłupa wskazują na wiele czynników, które mogą prowadzić do zwiększonego katabolizmu tkanki kostnej – poza osteoporozą w wyniku braku używania kończyny czy po prostu braku obciążenia. Wyniki pokazały, że elektryczna stymulacja mięśni nie wpływa na odbudowę kości post trauma. Jednostronne przecięcie nerwu kulszowego spowodowało nie tylko spadek masy kości w uszkodzonej kończynie, lecz również w kontrlateralnej kości, mimo braku zmiany w używaniu, obciążaniu tej kończyny. Hipotezy naukowców stoją przy zdaniu – funkcja nerwów czuciowych w kościach może sprawiać, że ta staje się mniej wrażliwa na środowisko mechaniczne. Z drugiej strony badając kości łokciowe pod obciążeniem u szczurów zauważono zmniejszenie ekspresji neuroprzekaźnika GLAST.

Starzenie się prowadzi do dysfunkcji komórkowych i tkankowych, co wpływa na indywidualne możliwości utrzymania homeostazy organizmu. Wiemy, że wraz ze starzeniem się spada gęstość mineralna kości, siła kości i zwiększa się ryzyko złamań. Można wysnuć sugestię o istnieniu połączenia między aktywnością autonomiczną układu nerwowego, a siłą kości, na podstawie faktów mówiących o tym, że kobiety po okresie menopauzy wykazują wyższą aktywność współczulną, jednocześnie będąc w grupie ryzyka osteoporozy. Na ten moment jednak jest to tylko hipoteza, ponieważ brakuje badań, które jasno wykazałyby taką korelację.

Podsumowanie

• Szkielet kostny jest bogato unerwiony czuciowo i współczulnie, co wydaje się mieć wpływ na rozwój szkieletu
• Z każdym kolejnym odkryciem naukowym w temacie unerwienia kości, mechanizmy wydają się tylko bardziej złożone, co na ten moment nie pozwala wyciągnąć jasnych wniosków
• Większość badań w tym temacie została przeprowadzona na zwięrzetach – myszach, szczurach lub królikach
• Badania naukowców są w większości spójne, co stawia silne hipotezy na temat relacji układ nerwowy-układ kostny u człowieka, co z czasem powinno przynieść więcej badań na ludziach, a za nimi faktów

Źródła:

• Tomlinson Ryan E., Christiansen Blaine A., Giannone Adrienne A., Genetos Damian C. The Role of Nerves in Skeletal Development, Adaptation, and Aging. Frontiers in Endocrinology. Volume 11, 2022
• Heffner MA, Genetos DC, Christiansen BA. Bone adaptation to mechanical loading in a mouse model of reduced peripheral sensory nerve function. PLoS ONE. (2017)
• De Souza RL, Pitsillides AA, Lanyon LE, Skerry TM, Chenu C. Sympathetic nervous system does not mediate the load-induced cortical new bone formation. J Bone Miner Res. (2005)
• Sample SJ, Behan M, Smith L, Oldenhoff WE, Markel MD, Kalscheur VL, et al. Functional adaptation to loading of a single bone is neuronally regulated and involves multiple bones. J Bone Miner Res. (2008)
• Hert J, Sklenská A, Lisková M. Reaction of bone to mechanical stimuli. 5. Effect of intermittent stress on the rabbit tibia after resection of the peripheral nerves. Folia Morphol. (1971)

Photo by Owen Beard on Unsplash